Proyecto I+D+i 2019: Función de la vía de Notch en la adquisición del potencial de célula madre hematopoyética, heterogeneidad y latencia (Notch-Hethsc)

El sistema sanguíneo o hematopoyético se renueva durante toda nuestra vida gracias a unas células troncales o células madre, que se encargan de producir las células que necesitamos para mantener los tejidos sanos. Estas células madre se producen únicamente durante la vida embrionaria a partir de otras células (endoteliales) y después de esta etapa, tienen la capacidad de autorrenovarse, pero ya no se pueden producir. El proceso de generación de células madre hematopoyéticas que tiene lugar en el embrión está controlado por múltiples señales moleculares y algunas quedan grabadas en las células con instrucciones precisas para su funcionamiento. Este proceso se conoce con el nombre de memoria epigenética y creemos que es extremadamente importante para evitar futuras enfermedades hematológicas derivadas de mala interpretación o de errores en alguna de estas señales. Estas enfermedades pueden ser desde autoinmunes a leucemias.

Figura 1
Figura 1. Resumen gráfico del proyecto. Se muestran las distintas etapas en la vida de las células madre hematopoyéticas, desde su formación en el embrión hasta su mantenimiento en la médula ósea. Nuestra hipótesis es que, en la etapa embrionaria, las células madre hematopoyéticas están expuestas a combinaciones de señales moleculares que determinan su naturaleza. Probablemente, en la etapa de expansión en el hígado fetal, hay señales que dejan huella (memoria epigenética) en estas células que las condicionan para su funcionamiento en su vida de adultas.

En este proyecto, queremos estudiar más profundamente cuáles son las señales más importantes que determinan el comportamiento de las células madre hematopoyéticas y en qué punto del desarrollo embrionario estas señales son adquiridas. Hay diferentes subtipos de células madre que esperamos poder distinguir mediante la utilización de nuevas tecnologías, como la secuenciación de información genética a nivel de una sola célula. Así podemos estudiar mejor el efecto de algunas de estas señales, como por ejemplo la vía de Notch, en la generación de estos subtipos de células madre hematopoyéticas.

Figura 2

Para realizar estas investigaciones, tenemos que utilizar embriones de ratón ya que es la única forma de obtener estas células en su ambiente original. Sin embargo, también utilizamos células embrionarias que se cultivan en el laboratorio y con ellas pretendemos reproducir el proceso de generación de la célula madre hematopoyética. Este objetivo tiene dos finalidades, por un lado, evitar el uso indebido de animales de laboratorio y por otro obtener células que en un futuro se podrían utilizar como material de trasplante, aunque para ello deberíamos reproducir este proceso con células humanas. Finalmente, nuestras investigaciones pueden resolver las primeras fases de cómo se originan algunas leucemias infantiles, ya que en algunos casos se ha demostrado que las células malignas ya se encontraban en el niño/a antes de su nacimiento.

Figura 2ABC
Figura 2. Sistema circulatorio del tronco del embrión a día 11,5 de gestación. A) en azul se muestra la aorta embrionaria; B) detalle de la aorta embrionaria; C) grupo de células hematopoyéticas formadas a partir del endotelio de la aorta embrionaria.

El impacto social de este proyecto puede ser múltiple si conseguimos entender las señales más importantes que tienen lugar para generar células madre hematopoyéticas en el embrión y podemos reproducirlas en las células embrionarias que cultivamos en el laboratorio. Estas investigaciones traducidas a células humanas podrían solucionar la falta de donantes compatibles para pacientes que necesitan un trasplante hematológico para regenerar su sistema sanguíneo. Además, puede tener un impacto importante en la identificación de mecanismos básicos para entender y tratar leucemias pediátricas. Finalmente, identificar las señales epigenéticas que caracterizan a la célula madre hematopoyética sana nos puede ayudar a diagnosticar enfermedades hematológicas de forma más temprana y precisa.

Investigadores/as Principales del proyecto
Anna Bigas Salvans

Anna Bigas Salvans es doctora en Biología Celular por la Universidad de Barcelona y dirige el laboratorio de células madre y cáncer en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas. Cuenta con más de 30 años de experiencia investigadora en el campo de la hematología experimental como demuestran las más de 80 publicaciones en revistas internacionales de alto impacto.