Proyecto I+D+I: Regeneración de células beta a partir de progenitores endógenos: estudio de la heterogeneidad del epitelio ductal a través de SCRNASEQ y organoides (BETAREG_DUHET).

Las células madre adultas se encuentran en nuestros tejidos para poder regenerar las células que mueren por la propia renovación del tejido o como consecuencia de una lesión. Seguramente por ese motivo estos progenitores se han identificado y estudiado en más detalle en tejidos en los que la capacidad proliferativa y regenerativa es elevada, como serían el intestino o la piel. Por el contrario, en tejidos con baja capacidad proliferativa y regenerativa, como el páncreas, la existencia de estos progenitores no está clara y es un tema controvertido. Por este motivo, nuestro proyecto se focaliza en aclarar si algunas células pancreáticas pueden actuar como progenitores en el tejido adulto y así en un futuro poder regenerar las células productoras de insulina como tratamiento de la diabetes de Tipo I.

El páncreas es un órgano complejo que está formado por un compartimento endocrino, y uno exocrino. El compartimento endocrino está formado por los islotes de Langerhans, que contienen las células productoras de hormonas, insulina (células beta), glucagón (células alfa), somatostatina (células delta) y polipéptido pancreático (células PP). La insulina es la hormona que regula los niveles de glucosa en sangre. Desafortunadamente, en los pacientes diabéticos de Tipo I, estas células beta son destruidas por el sistema inmune, por lo que se considera una enfermedad autoinmune.

Por otro lado, el compartimento exocrino está formado por acinos y ductos. Los acinos producen y secretan enzimas digestivos y los ductosson los responsables de dirigir estas secreciones hasta el duodeno para hacer la digestión. Ductos y células endocrinas comparten un progenitor bipotente común durante el desarrollo, que comparte biomarcadores comunes con células ductales adultas sugiriendo que estas células pudieran tener cierta capacidad progenitora. En este sentido, sin haberse demostrado in vivo, se ha visto que son capaces de formar organoides, estructuras 3D que crecen en cultivo, y son capaces de recapitular ciertas funciones y dar lugar a linajes celulares del tejido del que provienen. Como esta capacidad no es compartida con ninguna otra célula del páncreas, las células ductales (2 %-5 % de la totalidad del páncreas) son el mejor candidato para estudiar estrategias regenerativas en este órgano.

Figura 1
Figura 1. A la izquierda, imagen representativa del árbol ductal del páncreas de ratón. A la derecha, gráfico que representa en distintos colores las poblaciones ductales identificadas en nuestro estudio.

No obstante, como el páncreas tiene baja capacidad regenerativa, está bastante claro que no todas las células ductales serán progenitoras. Por ello nuestro proyecto se centra en analizar la heterogeneidad ductal célula a célula para poder analizar la expresión génica de cada una y así identificar cuáles son más compatibles con funciones progenitoras. De momento, ya hemos identificado 17 tipos de poblaciones ductales y sabemos que algunas de estas poblaciones exhiben mayor capacidad de formar organoides y diferenciarse a progenitores endocrinos in vitro. También hemos conseguido caracterizar y localizar estas poblaciones dentro del tejido y las hemos aislado para estudiarlas en cultivo de manera separada. Nuestro próximo objetivo es desarrollar un protocolo que nos permita inducir la diferenciación de células beta a partir de estas poblaciones y así poder analizar en modelos de ratón diabéticos si serían capaces de recuperar la regulación de los niveles de glucosa en sangre.

Figura 2
Figura 2. Organoides derivados de ductos pancreáticos y detección de marcadores pancreáticos (Sox-9 en rojo, Pdx1 en azul).

La diabetes tipo I es padecida por 425 millones de personas en todo el mundo, número que está aumentando y se prevé que sea de 642 millones en 2040, lo que la convierte en un problema de salud pública mundial muy importante. Solo en España hubo 3,6 millones de casos de diabetes en 2017 e, igual que pasa en el resto del planeta, este número está creciendo, especialmente entre los menores de 15 años, en los que la prevalencia de diabetes Tipo I es de 1,1-1,44 cada 1.000 personas, con tasas de incidencia anual de entre 11,5 y 27,6 cada 100.000 personas.

La calidad de vida de los pacientes de diabetes tipo I se ve mermada por la necesidad de pincharse insulina diariamente durante toda su vida. Además, la dificultad de controlar los niveles de glucosa en sangre de estos pacientes tiene consecuencias importantes, como complicaciones microvasculares en ojos, riñones y nervios, y macrovasculares como problemas cardíacos y complicaciones en el embarazo. Por todo ello, el coste anual de un paciente de diabetes tipo I fue de 27.274 € en 2017.

Por su coste a la sanidad pública, su alta incidencia, por la necesidad del tratamiento de por vida de los pacientes y por todas las complicaciones derivadas, hay una clara necesidad de desarrollar terapias alternativas para mantener los niveles de glucosa en sangre con el principal objetivo de mejorar su calidad de vida. Nuestro proyecto se centra en la generación de células productoras de insulina a partir de progenitores endógenos en cultivos de organoides con el objetivo desarrollar terapias basadas en medicina regenerativa para pacientes diabéticos.

Para información adicional, ver el vídeo https://youtu.be/7GhgMtDuBcs.

Investigador/a principal - Acerca del autor/a
Meritxell Rovira

Meritxell Rovira estudió Biología en la Universidad de Barcelona (2002). Posteriormente realizó su doctorado en el Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques(IMIM, 2007). Al finalizar su doctorado realizó una estancia postdoctoral en Johns Hopkins University-School of Medicine (EE.UU.) y volvió a España con una beca Marie Curie para su segunda estancia postdoctoral en Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS, 2012). En 2017 obtuvo un proyecto del ministerio para Jóvenes Investigadores (JIN) incorporándose como investigador principal al Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB). Ha sido galardonada con el premio For Women in Science UNESCO-l’Oreal (2018). Ese mismo año obtuvo un contrato Ramón y Cajal incorporándose a la Universidad de Barcelona y siendo reconocida como líder de grupo en Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). Meritxell ha dedicado su carrera científica a investigar la biología del páncreas y de los progenitores pancreáticos adultos.