El proyecto se centra en uno de los problemas de salud más preocupantes en nuestra sociedad como es la enfermedad de Alzheimer. En los países desarrollados se ha producido un incremento en la esperanza de vida, que ha traído consigo un aumento en la incidencia de enfermedades ligadas al envejecimiento. Entre estas patologías destaca la demencia, una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores en todo el mundo. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en los ancianos. Según la Sociedad Española de Neurología, el 15 % de la población mayor de 65 años padece un deterioro cognitivo leve, de los cuales el 50 % desarrollará la enfermedad de Alzheimer. Además, el 34 % de la población mayor de 85 años está diagnosticada de enfermedad de Alzheimer y cada año se diagnostican 40.000 nuevos casos en España. El tratamiento actual, basado en inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o la memantina, es meramente sintomático y poco efectivo. Las alternativas terapéuticas en estudio tampoco han dado resultados muy esperanzadores, como ha sido el caso del aducamumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a reducir las placas de amiloide, que no ha sido autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) por falta de efectividad.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la producción excesiva de placas seniles extracelulares de amiloide beta y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares de la proteína tau hiperfosforilada. Entre otros cambios patológicos, la neuroinflamación se considera relevante en el inicio y la progresión de la enfermedad. Este proceso de neuroinflamación subyacente a la enfermedad de Alzheimer, es el que ha centrado nuestra investigación y nos ha llevado al estudio de nuevas dianas terapéuticas y al ensayo de nuevos compuestos como aproximación terapéutica a la enfermedad.
En concreto en los últimos años hemos validado una enzima, la epóxido hidrolasa soluble (sEH), como una nueva diana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, estudiando si la inhibición farmacológica de su actividad tiene una acción antiinflamatoria (Figura 1).
En efecto, su inhibición permite mantener los niveles de moléculas endógenas (los EETs) que contrarrestan mecanismos proinflamatorios celulares. Hemos demostrado que el tratamiento de modelos animales de la enfermedad de Alzheimer con inhibidores de la sEH disminuye los niveles de diversos mediadores proinflamatorios, como las citocinas IL-1β y CCL3 o el TNFα. Es importante destacar que el amiloide beta promueve la producción de estas citocinas en células microgliales y el aumento del estrés oxidativo en el cerebro, contribuyendo a la neurodegeneración. De hecho, la inhibición de sEH también reduce el estrés oxidativo y la acumulación de beta amiloide en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer (GriñánFerré et al., 2020). Además, hemos demostrado que, en modelos de cultivos celulares, los inhibidores de la sEH reducen la activación microglial en respuesta a estímulos proinflamatorios (Martín-López et al., 2021) (Figura 2).
El proyecto concedido dentro de la convocatoria Prueba de Concepto tiene como objetivo principal seleccionar el mejor compuesto candidato que reduzca la actividad del enzima sEH, de manera que se pueda afrontar con éxito todos los requerimientos regulatorios de eficacia y seguridad en modelos preclínicos. De esta manera avanzamos en el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco desde el laboratorio al paciente, haciendo más atractivo el nuevo compuesto para empresas biotecnológicas o farmacéuticas que puedan abordar su desarrollo clínico.
En concreto, el proyecto nos permitirá seleccionar el compuesto que haya presentado el mejor perfil en cuanto a su actividad inhibidora de sEH y antiinflamatoria, sus características farmacocinéticas de acceso al cerebro y que cumpla los requisitos de seguridad que eviten la aparición de efectos adversos. Estudiaremos su eficacia en modelos murinos de la enfermedad, y determinaremos la mejor dosis y tiempo de tratamiento para obtener un beneficio terapéutico óptimo. Además, también se realizarán experimentos que permitan conocer la posibilidad de combinar los fármacos ya utilizados actualmente para el tratamiento de la enfermedad con el nuevo compuesto y determinar si tienen acciones terapéuticas aditivas o sinérgicas que puedan mejorar el tratamiento de los pacientes con Alzheimer.
El desarrollo del proyecto nos permitirá enriquecer el conocimiento preclínico sobre la nueva diana sEH y sobre el mejor compuesto para ser estudiado en humanos. Ambos avances aumentarán el interés por empresas farmacéuticas o biotecnológicas a las que se puedan transferir los resultados y el compuesto seleccionado para ser evaluado en clínica bajo las condiciones regulatorias exigidas por las autoridades sanitarias. La entrada a ensayos clínicos será la prueba de fuego en cuanto a eficacia y seguridad del compuesto, permitiendo su acceso a los pacientes de Alzheimer en forma de fármaco para detener o disminuir la progresión de la enfermedad.
Para favorecer la transferencia de los resultados, el grupo también tiene previstas acciones específicas. En primer lugar, la protección intelectual (en forma de patente) del compuesto optimizado en referencia a su uso como fármaco para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, pero también se están realizando entrevistas y exposiciones en los foros adecuados para dar a conocer el nuevo compuesto y los resultados que se están alcanzando. De esta manera podremos acercar nuestro proyecto a inversores, empresas etc. que es el objetivo final a alcanzar.
La apuesta novedosa que realizamos al incidir sobre un mecanismo antiinflamatorio endógeno representa una nueva estrategia para hacer frente a la enfermedad de Alzheimer, que se diferencia de los últimos estudios con anticuerpos monoclonales contra amiloide y tau, o fármacos que modifican la aparición de placas y ovillos neurofibrilares (Cummings et al., 2021).
Bibliografía
Cummings J, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Taghva K. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2021. Alzheimers Dement (NY). 2021 May 25; 7(1): e12179. doi: 10.1002/trc2.12179. P
Griñán-Ferré C, Codony S, Pujol E, Yang J, Leiva R, Escolano C, Puigoriol-Illamola D, CompanysAlemany J, Corpas R, Sanfeliu C, Pérez B, Loza MI, Brea J, Morisseau C, Hammock BD, Vázquez S, Pallàs M, Galdeano C. Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer's Disease. Neurotherapeutics. 2020 Oct; 17(4): 1825-1835. doi: 10.1007/s13311- 020-00854-1.
Martín-López J, Codony S, Bartra C, Morisseau C, Loza MI, Sanfeliu C, Hammock BD, Brea J, Vázquez S. 2-(Piperidin-4-yl)acetamides as Potent Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase with Anti-Inflammatory Activity. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Dec 17; 14(12): 1323. doi: 10.3390/ph14121323.
Mercè Pallàs Lliberia (IP Subproyecto C21), es doctora en farmacia y catedrática de farmacología en la Universidad de Barcelona (UB). Las líneas de investigación de su grupo están focalizadas en los mecanismos moleculares de la neurodegeneración y el deterioro cognitivo en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer. El descubrimiento y validación de nuevos mecanismos neuroprotectores y la búsqueda de nuevos fármacos para combatir o prevenir el deterioro cognitivo son sus objetivos principales. Pertenece al Instituto de Neurociencia de la UB y al grupo de investigación en Química Médica y Farmacología (MEDCHEMPHAR) de la Facultad de Farmacia en la Universidad de Barcelona que se centra en el estudio y modulación farmacológica de diversos procesos implicados en la neurodegeneración y se ocupa de la síntesis y estudio de nuevos compuestos. Ha participado en proyectos nacionales e internacionales, y es autora de más de 200 artículos sobre el tema en revistas internacionales, además de participar en congresos especializados presentando los resultados más relevantes de su grupo.
Coral Sanfeliu Pujol (IP Subproyecto C22), es doctora en biología y dirige el grupo de Neurodegeneración y Envejecimiento en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC. También es investigadora del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Los objetivos del grupo son la prevención y la protección de la pérdida cognitiva y la neurodegeneración asociados al envejecimiento cerebral, con énfasis en la enfermedad de Alzheimer. Ha realizado aportaciones novedosas en mecanismos moleculares modulados por terapias basadas en el estilo de vida, definición de dianas endógenas para el desarrollo de nuevos fármacos neuroprotectores y propuesta de biomarcadores periféricos. En los últimos años, las investigaciones se han focalizado en mecanismos de neuroinflamación. Ha dirigido o participado en proyectos nacionales e internacionales y en numerosas publicaciones científicas y de divulgación. Mantiene colaboraciones con grupos de investigación clínica en demencia y de investigación preclínica especialmente con la Dra. Mercè Pallàs de la UB.