Las estrategias de inmunoterapia basadas en “redirigir” a los linfocitos T, a través de receptores de antígenos quiméricos (CARs, del inglés: Chimeric Antigen Receptors) o anticuerpos biespecíficos (TCE, del inglés: T Cell Engagers), han transformado el pronóstico de algunos tipos de leucemias y linfomas. Sin embargo, sólo una parte de los pacientes obtienen beneficios significativos a largo plazo. Así pues, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos procedimientos para aquellos pacientes en los que las estrategias actuales no son curativas.

Nuestro grupo de investigación ha desarrollado una nueva estrategia de inmunoterapia basada en la secreción de anticuerpos biespecíficos por linfocitos T modificados genéticamente. Esta terapia, denominada “STAb-T” (del inglés, Secretion of T cell Engaging Antibodies), ha sido validada en diferentes modelos preclínicos, donde se ha demostrado que las células “STAb-T19” pueden superar las limitaciones de las actuales inmunoterapias dirigidas frente CD19, como las CAR-T19. Trasladar a la clínica los resultados obtenidos en el laboratorio con las células STAbT19 sería transformadora para el pronóstico de muchos pacientes, que no obtienen beneficios de las terapias actuales.

Además, la terapia celular con células STAb-19 modificadas con ARN (células STAR) es completamente innovadora. La ejecución de este proyecto de prueba de concepto supondrá un punto de inflexión para llevar la terapia celular STAb-T19 a la clínica de la forma más innovadora, segura y rentable. Los lentivirus utilizados actualmente para la modificación genética pueden ser inmunogénicos, se integran en el genoma, y además tienen una producción costosa, lo que limita su aplicabilidad. En comparación con los vectores virales, los “ARNm modificados con nucleósidos de nueva generación” aportan elementos de seguridad adicionales: no está asociado al riesgo de inducir cambios genómicos y su expresión es transitoria, lo que posibilita un método de terapia celular más seguro y económico.

Como se ilustra en la figura, el procedimiento para generar células STAR se inicia con la fabricación de un ARNm modificado que codifica un anticuerpo biespecífico anti-CD19 x antiCD3 soluble, denominado “daga molecular” en la ilustración. Este ARNm se introduce en los linfocitos T del paciente, donde actúa como un “manual de instrucciones” para que se conviertan en “células STAR” y empiecen a fabricar y secretar dagas moleculares (viñeta 1). Estas dagas moleculares permiten que las células STAR identifiquen y destruyan específicamente células leucémicas (viñeta 2) y muy importante, van a “armar” a todos los linfocitos T que se encuentran en la proximidad de una célula STAR. Este “efecto de amplificación” es determinante para conseguir un mayor efecto anti-tumoral (viñeta 3).

Los resultados derivados del proyecto STAR podrían ser muy importantes para la generalización de nuevas inmunoterapias en el Sistema Nacional de Salud. En 2019, hubo 23.729 casos incidentes diagnosticados de Leucemia Linfoblástica Aguda y se prevé que aumente a 26.482 en 2029, con una tasa de crecimiento anual del 1,16 %. El linfoma no Hodgkin es la neoplasia hematopoyética más prevalente, representando aproximadamente el 4,2 % de todos los diagnósticos de cáncer y ocupando el séptimo lugar en frecuencia entre todos los cánceres.

Además, se promoverá la extensión de la patente y la generación de una compañía "spin-off" que permita devolver a la sociedad parte de los fondos invertidos mediante la generación de empleo altamente cualificado y explorar el desarrollo de nuevos productos celulares con potencial aplicación en tumores sólidos.