Proyecto I+D+i «Prueba de Concepto» 2021: Neurantigenv2: una plataforma neuronal humana para evaluar las interacciones antígeno-anticuerpo para la encefalitis autoinmune

2 octubre 2023

El Ministerio de Ciencia e Innovación concedió en el año 2016 una ayuda para desarrollar el proyecto BFU2016-80870-P. Basándose en este proyecto, el grupo de investigación dirigido por la Dra. Antonella Consiglio abrió una nueva línea de investigación centrada en una temática clínica de interés en el campo de la neuroinmunología.

El proyecto está enfocado en la resolución de un problema no resuelto, como es el disponer de un sistema de diagnóstico de un alto porcentaje de patologías neurológicas de posible componente autoinmune, pero cuya etiología se desconoce en la actualidad. El sistema propuesto se basa en el uso de neuronas y astrocitos producidos a partir de células madre humanas. Por su potencial innovador, el impacto significativo y su calidad, el Ministerio ha seleccionado este proyecto para una beca Proof of Concept. Gracias a esta financiación el grupo dirigido por la Dra. Antonella Consiglio, en colaboración con el Dr. Dalmau y la Dr. Martínez del Hospital Clínic, se centrará en el desarrollo de un dispositivo para el diagnóstico mejorado de las encefalitis autoinmunes (EA) y explorará oportunidades de negocio, patentes y aplicaciones prácticas de los resultados. Para la Dra Consiglio, "es una gran oportunidad para desarrollar un nuevo sistema que permita obtener un diagnóstico personalizado y acercarlo al mercado".

Las encefalitis autoinmunes son enfermedades inflamatorias del cerebro, mediadas por anticuerpos contra receptores de neurotransmisores o proteínas de la superficie neuronal, presentes en el suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes.

Las manifestaciones clínicas son múltiples y los síndromes clínicos complejos varían en función del tipo de anticuerpo asociado, dificultando el correcto diagnóstico de estos pacientes. Hasta ahora, una proporción sustancial de pacientes con EA permanecen sin diagnosticar, ya que los procedimientos que se utilizan actualmente para detectar anticuerpos (basados en tejido cerebral de rata, cultivos neuronales de rata o líneas celulares células que no cubren el repertorio de antígenos posibles) no son personalizados y pueden dan resultados negativos.

Figura 1
Figura 1: La encefalitis autoinmune (EA) es un desorden inflamatorio severo del cerebro, caracterizado por la presencia de autoanticuerpos contra proteínas propias del paciente. Para el diagnóstico, se procede a la extracción de sangre del paciente para obtener una muestra de suero, el cual contiene los anticuerpos. Este proyecto propone desarrollar una nueva plataforma para mejorar el diagnóstico de la EA. Específicamente se propone generar 'organoides cerebrales' a partir de cultivos de células madre. Una vez obtenidos estos organoides, el suero del paciente se pone en contacto con los organoides cerebrales, que contienen neuronas humanas. En caso que el paciente tenga encefalitis autoinmune, estos anticuerpos del suero reconocerán antígenos de la superficie neuronal y se obtendrá una señal positiva útil para un diagnóstico adecuado y un correcto tratamiento del paciente.

Con el objetivo de superar esta limitación importante, este proyecto de investigación financiado por la AEI propone desarrollar una nueva plataforma de utilidad clínica para mejorar el diagnóstico de la EA, con la posibilidad de identificar un mayor número de casos y hacer un seguimiento de aquellos pacientes con un diagnóstico difícil. Por lo tanto, no solo acelerará el diagnóstico, sino que reducirá lo falsos negativos y también permitirá tratar de forma inmediata estos pacientes con inmunoterapia para prevenir el empeoramiento de los síntomas y mejorar su pronóstico a largo plazo. El kit diagnostico que se desarrollará será el primero en utilizar células neuronales humanas generadas a partir de cultivos de células madre pluripotentes, llamadas iPSC, para detectar anticuerpos presentes en el suero o en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que presentan formas de encefalitis sospechosas. En caso que el paciente tenga EA, los anticuerpos del suero reconocerán antígenos de la superficie neuronal, revelando una señal positiva de la muestra. De esta forma se podrá identificar de una forma precisa si el paciente está desarrollando una autoinmunidad causante del trastorno que padece para poder tratarlo rápidamente. Además, en este proyecto PoC financiado por el Ministerio, se generarán organoides cerebrales “minicerebros” derivados de las mismas células madre pluripotentes. Estos organoides son estructuras celulares tridimensionales que se forman siguiendo los patrones de desarrollo del cerebro humano, y que representan el cerebro de un individuo. Estos minicerebros permiten tener en una placa de laboratorio neuronas y otros tipos de células, como células gliales, en un entorno espacialmente organizado. Esta tecnología, complementará el uso de cultivos neuronales humanos y permitirá extender su uso a otros pacientes caracterizados por la presencia de anticuerpos que tengan afinidad por antígenos de superficie gliales.

El proyecto tiene implicaciones importantes para la investigación clínico-traslacional, ya que actualmente en un 40% de los pacientes con síntomas de encefalitis no se puede determinar su causa. El desarrollo de este kit derivado de células iPSC humanas facilitará la identificación de nuevas dianas antigénicas humanas y permitirá tener un diagnóstico definitivo de enfermedades hasta ahora consideradas seronegativas de una forma rápida. En consecuencia, se acelerará el inicio del tratamiento inmunoterapéutico para detener la progresión de la enfermedad y prevenir posibles complicaciones médicas, así como disminuir la durada de las estancias hospitalarias y los costes derivados de ello.

Investigadores/as Principales del proyecto
Antonella Consiglio

Antonella Consiglio obtuvo su doctorado en Patología Celular y Molecular en el HSR-TIGET (Milán) bajo la supervisión del Dr. Bordignon. Además, complementó su formación con estancias en el Centro de Terapia Génica de Lausana y en el Laboratorio de Tecnología de Vectores en Cell Genesys (Foster City, CA). Realizó sus estudios postdoctorales en el Instituto Salk en La Jolla, bajo la dirección de un pionero en el campo de la neurogénesis adulta, el catedrático F. H. Gage. Actualmente es Profesora e ICREA Academia del Departamento de Patología y Terapia Experimental de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, y líder de grupo del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Hospital Universitario de Bellvitge.

En 2013, la Unión Europea le otorgó un starting grant del Consejo Europeo de Investigación (ERC) y en 2019 recibió el premio Ciudad de Barcelona a las ciencias de la vida. En el campo de las enfermedades neurodegenerativas, es experta en el uso de células madre de pluripotencia inducida y la tecnología de edición génica para el modelaje de enfermedades.