El melanoma cutáneo, es el quinto tumor más frecuente en hombres y el sexto en mujeres. Con una incidencia en ascenso, datos recientes de la OMS estiman que, el número de muertes por melanoma aumentará un 20% en 2025, llegando a un 74% en 2040.
El melanoma es un ejemplo de cómo avances básicos y clínicos, particularmente en inmunoterapia, están mejorando la calidad de vida de los pacientes en estadio metastásico. Sin embargo, sigue representando un importante reto socioeconómico por su índice de mortalidad todavía muy elevado: más del 50% de los pacientes no responden a tratamientos, lo que globalmente suponen costes billonarios.
El grupo de María S. Soengas (CNIO) ha contribuido al campo del melanoma en tres áreas fundamentales:
- Visualizar cómo los melanomas se diseminan por el organismo ya desde fases muy tempranas de la enfermedad.
- Identificar nuevos mecanismos que los melanomas activan para evadir al sistema inmunitario y reorientarlo en su favor (para activar metástasis).
- Desarrollar compuestos con gran potencial terapéutico.
A continuación, se presenta material divulgativo relacionado con cada uno de los tres campos de investigación mencionados anteriormente.
1. Modelo MetAlert para visualizar el desarrollo de los melanomas in vivo.
El melanoma es el único tumor capaz de generar metástasis en múltiples órganos a partir de lesiones de un grosor aparentemente mínimo (>2 mm). Una de las grandes limitaciones en el campo era la falta de modelos experimentales que permitiesen el seguimiento in vivo del desarrollo y diseminación de estos tumores.
El grupo de investigación se enfocó en generar modelos de ratón que se “iluminan” (emiten una forma de bioluminisencia) en fases muy tempranas del desarrollo de las metástasis (Figura 1). En particular, el proceso que podemos seguir es la activación de la vasculatura linfática, que las células tumorales utilizan para diseminarse. De esta manera, se demostró que los melanomas actúan “a distancia”, induciendo nuevos vasos linfáticos (linfangiogénesis) antes de generar metástasis. Por esta característica única, estos modelos fueron denominados MetAlert.
Los modelos MetAlert, combinados con estudios del secretoma tumoral y con la validación en biopsias clínicas, permitieron la identificación del factor de crecimiento MIDKINE (MDK) como un nuevo factor prolinfangiogénico que aumenta significativamente el riesgo de metástasis en pacientes afectados. Estos resultados se publicaron en la prestigiosa revista Nature (Olmeda et al. 2017) y sirvieron de punto de partida para los análisis que se están desarrollando actualmente dentro del proyecto PID2020-117621RBI00, financiado por la Agencia Estatal de Investigación (AEI).
2. Identificación de marcadores que miden la resistencia de los melanomas a la inmunoterapia.
Una de las características que definen la malignidad de los melanomas es su capacidad de para evadir al sistema inmunitario. En este contexto, una de las grandes incógnitas en el melanoma, y en la oncología en general, es distinguir tumores “fríos” (que no responden a inmunoterapia) de aquellos “calientes” (capaces de eliminar a las células tumorales).
Profundizando en el mecanismo de acción de MDK, en modelos celulares y animales, conjuntamente con muestras de pacientes, se consiguió demostrar cómo el melanoma “pervierte” al sistema inmunitario, de tal manera que, en lugar de reconocer y atacar a las células malignas, funciona como un agente inductor pro‐tumorigénico.
Este estudio identificó un grupo de genes controlados por MDK que están sobreactivados en pacientes resistentes a la inmunoterapia. Bloqueando MDK conseguimos favorecer el efecto de este tipo de agente antitumoral.
3. Nuevas alternativas terapéuticas: nanocomplejos de dsRNA
Este grupo de investigación tiene una larga tradición en la identificación de genes y rutas de señalización que por estar particularmente desreguladas en los melanomas con respecto a las células normales pueden representar vulnerabilidades para el desarrollo de fármacos. Pero una de las áreas en las que se ha enfocado particularmente el proyecto es en factores que medían unión y señalización a través de moléculas de RNA de cadena doble (dsRNA). Estos datos parten de la observación de que nanocomplejos de dsRNA sintético (BO‐110) que activan helicasas de dsRNA e inducen formas potentes de muerte celular por autodegradación (Tormo et al. Cancer Cell 2009). Utilizando los modelos MetAlert, se demostró que BO‐110 resulta ser un potente bloqueante de neo‐linfangiogénesis inducida in vivo por las células de melanoma.
Analizando el mecanismo de acción de BO‐110 se observó que este actúa mediante la supresión dual de MDK y de VEGFR3, en una nueva ruta de señalización mediada por la activación de respuestas de interferón (IFN), según se resume en la Fig. 2.
María S. Soengas es la directora del Grupo de Melanoma y la Decana de Asuntos Académicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Formada como becaria postdoctoral en el Cold Spring Harbor Laboratory (NY), realizó la primera caracterización funcional de los factores apoptóticos como mediadores de la quimiorresistencia en el melanoma. En 2002 creó un programa de Investigación Básica en Melanoma en el Departamento de Dermatología de la Universidad de Michigan. Como profesora adjunta en este departamento, su grupo definió nuevas funciones de los programas de respuesta al estrés. En 2008 se trasladó al CNIO, donde fue nombrada Decana de Asuntos Académicos en 2011. Los resultados de su equipo han llevado a la identificación de nuevos oncogenes, supresores tumorales y conductores tumorales específicos de linaje. También ha generado los primeros modelos animales para la obtención de imágenes no invasivas de nichos premetastásicos en el melanoma que, combinados con datos de biopsias de pacientes, han identificado recientemente nuevos aspectos de la supresión inmunitaria y la metástasis tumoral. Su capacidad de liderazgo queda ilustrada por la coordinación y participación en varios consorcios nacionales e internacionales, como la acción de formación Immutrain Marie Curie de la UE, así como el premio Team Science Award de la Melanoma Research Alliance de Estados Unidos. También participa activamente en iniciativas para potenciar y promover el desarrollo profesional de las mujeres científicas. Recientemente, ha sido galardonada con los premios Carmen y Severo Ochoa 2021 y Pezcoller‐Marina Larcher Fogazzaro‐EACR Women in Cancer Research 2022.
Los investigadores han descrito cómo el melanoma consigue reorientar al sistema inmunitario, no solo para evitar que ataque el tumor, sino incluso para convertirlo en un aliado que coopere con su desarrollo. Un elemento clave en este ‘engaño’ es la proteína MIDKINE, que consigue modificar las funciones de varios componentes del sistema inmunitario; al bloquear MIDKINE, los investigadores consiguieron que las células inmunes volvieran a atacar al tumor.
Este hallazgo podrá contribuir a optimizar el uso de la inmunoterapia, cuya eficacia en estos tumores hasta la fecha es solo parcial.
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