El síndrome metabólico es una enfermedad extremadamente compleja que se calcula que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo, y se define como una condición patológica que comprende la presencia de obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertensión, hiperlipidemia y otras anomalías metabólicas, entre ellas la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Hoy en día, esta afección representa la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados y en desarrollo, con una enorme carga socioeconómica: se calcula que las enfermedades cardiovasculares causan unos 17 millones de muertes prematuras y el gasto sanitario derivado de las patologías hepáticas se estima en unos 155.000 millones de euros sólo en EE.UU. y la UE.
Por lo tanto, para mejorar el conocimiento actual de las disfunciones metabólicas que contribuyen a la obesidad y sus enfermedades asociadas, como la diabetes tipo 2 y la enfermedad hepática por depósito de grasa, este proyecto de investigación financiado por la AEI se centrará en el impacto de las modificaciones postraduccionales principalmente la nedilación en estas patologías.
Las modificaciones postraduccionales son importantes reguladores de las funciones celulares y su fallo da lugar a diferentes enfermedades humanas.
La proteína expresada por las células precursoras neurales y regulada por el desarrollo 8 (NEDD8), es una proteína predominantemente nuclear con un amplio patrón de expresión en los tejidos adultos. La nedilación es la conjugación covalente reversible de NEDD8 a un residuo de lisina de la proteína sustrato que modifica, siendo los miembros de la familia Culin las principales -pero no las únicas- proteínas diana. Cuando son nediladas, las cullinas pueden degradar muchas proteínas y regular así una gran variedad de procesos biológicos. Sin embargo, los fundamentos moleculares que controlan los diferentes pasos de la nedilación y la desnaturalización permanecen casi completamente inexplorados.
La regulación de la degradación de proteínas es un aspecto esencial de la señalización celular. Las alteraciones en el transcriptoma proporcionan medios para amortiguar los rápidos cambios en las señales extra o intracelulares, pero las modificaciones postraduccionales del proteoma proporcionan un mecanismo más rápido para la activación o inhibición de las vías de señalización y el metabolismo.
La importancia de la interacción entre la regulación transcripcional, postranscripcional y postraduccional en el amplio espectro de las vías de señalización es un tema de investigación de vanguardia que ha surgido recientemente en el campo de la hepatología. Una mejor comprensión de cómo los cambios en la homeostasis de las proteínas pueden impulsar la patogénesis en las enfermedades humanas ha proporcionado la base para el descubrimiento de varias terapias importantes.
Basándose en su extenso conjunto de datos preliminares, proponen que la nedilación anormal de las proteínas diana en el hígado conduce a disfunciones en el metabolismo de los lípidos y la glucosa que son determinantes para la obesidad y sus enfermedades asociadas, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Así, en esta propuesta, los investigadores tratan de descifrar los factores de transcripción que se unen a la región promotora de los genes de la vía de nedilación y cómo su manipulación genética modula la homeostasis de los lípidos y la glucosa. Caracterizarán la respuesta del ciclo de nedilación a los estímulos nutricionales mediante un cribado de sgRNA. A continuación, identificarán el paisaje del nediloma utilizando ratones NEDD8 etiquetados bajo diferentes condiciones nutricionales, lo que proporcionará la lista de proteínas nediladas bajo cada condición. Después de seleccionar ciertas proteínas nediladas, diseñan aptámeros, oligonucleótidos de una sola hebra que se utilizan como herramientas terapéuticas, para probar el potencial de dirigirse a proteínas nediladas específicas para tratar enfermedades relacionadas con la obesidad (Fig 2).
Por último, para abordar la relevancia traslacional de los datos, evaluarán el nediloma en el hígado y en el plasma de sujetos obesos (normoglucémicos frente a diabéticos de tipo 2) con diferentes estadios de daño hepático (hígado sano frente a hígado graso con y sin inflamación). Estos resultados permitirán desenmascarar nuevos candidatos implicados en las alteraciones asociadas a la obesidad.
María Luz Martínez-Chantar tiene una amplia experiencia en el estudio de la biología y las enfermedades hepáticas con una trayectoria de alto nivel en revistas de nivel como Nature Communications, Cell Metabolism, Hepatology, Journal of Hepatology y Gastroenterology. Ha sido continuamente apoyada por fondos competitivos públicos y privados, tanto nacionales como internacionales, incluyendo NIH. Coordina el Área Traslacional del Instituto Nacional para el estudio de las Enfermedades Hepáticas y Gastrointestinales y forma parte del SAB del Centro de Medicina Molecular de Niza, IDIVAL e IDIBAPS. Muestra una amplia participación en diferentes redes (CibereHD, Women in Hepatology: International Consortium, Hepamet Registry, MetaboCancer Excellence Network y diversas acciones COST de la UE). Sus contratos con farmacéuticas, como AGIOS, Mitotherapeutix, Takeda o Silence Therapeutics, han dado lugar a 5 solicitudes de patentes y 4 productos licenciados. Su colaboración con OWL Metabolomics condujo al desarrollo de OWLiver® Care y OWLiver®, ensayos no invasivos para el diagnóstico de la EHNA.