Proyecto I+D+i «Prueba de Concepto» 2021: Hacia una nueva inmunoterapia frente a la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) basada en un anticuerpo único anti-pre-TCR conjugado a fármacos.

9 gener 2023

La leucemia linfoblástica aguda (ALL, del inglés, Acute Lymphoblastic Leukemia) es un tumor hematológico agresivo, que se origina durante el proceso de generación de los linfocitos, y que constituye el cáncer infantil más frecuente. Existen dos tipos de ALL: ALL de linfocitos B (B-ALL) y ALL de linfocitos T (T-ALL). En ambos casos, el tratamiento convencional es la quimioterapia intensiva. Sin embargo, la frecuencia de pacientes no respondedores a la quimioterapia es todavía considerable y los casos refractarios y las recaídas tienen mal pronóstico. Además, la quimioterapia conlleva efectos secundarios devastadores para los pacientes, principalmente para los niños. Por ello, durante los últimos años se ha realizado un importante esfuerzo para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, dirigidas específicamente al tumor, que permitan reducir los efectos adversos del tratamiento y aumentar su eficacia. Una de estas estrategias es la inmunoterapia, que aprovecha el poder del sistema inmunológico del paciente para destruir a las células tumorales.

Entre las estrategias de inmunoterapia, la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (mAb) ha mostrado un éxito sin precedentes en el tratamiento de la BALL. En la clínica, se han utilizado con gran eficiencia varios formatos de mAbs terapéuticos dirigidos específicamente contra el tumor, entre ellos los denominados ADC (del inglés Antibody- Drug Conjugate), que consisten en anticuerpos monoclonales unidos a fármacos quimioterapéuticos a través de adaptadores químicos escindibles (Figura 1).

Figura 1
Figura 1. Esquema de la composición de los ADCs. Se muestran dos ejemplos de ADCs compuestos por un anticuerpo monoclonal unido a un agente citotóxico (Mertansine - DM1- o Monometil Auristatina E –MMAE-) mediante un adaptador químico.

Los ADC se unen al antígeno diana en la superficie de la célula tumoral, induciendo la internalización del complejo antígeno-ADC y su traslado a los lisosomas, donde el adaptador es escindido química o enzimáticamente y separado del anticuerpo, liberando el fármaco o agente citotóxico, que induce la muerte de la célula tumoral por diversos mecanismos moleculares (Figura 2).

Figura 2
Figura 2. Esquema del mecanismo de acción de un ADC (anti-pre-TCR). El ADC se une al antígeno diana en la superficie de la célula leucémica, el complejo antígenoADC se internaliza en los endosomas y migra a los lisosomas donde el adaptador es química o enzimáticamente escindido, liberando el agente citotóxico e induciendo la muerte celular.

Por tanto, los ADC permiten liberar agentes altamente citotóxicos directamente en la célula leucémica, induciendo su lisis y destrucción, y evitando la toxicidad general fuera del tumor que induce la quimioterapia convencional.

A pesar de la eficacia de esta estrategia en el tratamiento de la B-ALL, la inmunoterapia con ADCs no representa en la actualidad una opción terapéutica válida frente a la TALL. Esta limitación es debida a que no se han identificado hasta el momento moléculas específicas de las células de la T-ALL que no estén presentes en las células T sanas. Por tanto, no existen actualmente anticuerpos monoclonales capaces de reconocer a las células T tumorales, que ignoren a las células T no tumorales, por lo que no es posible evitar la destrucción de las células T sanas, ni prevenir la generación de una inmunodeficiencia severa en los pacientes. Para superar estas limitaciones, nuestro grupo desarrolló recientemente un modelo único de generación de T-ALL humana en ratones, que recapitula la T-ALL de los pacientes, con el fin de identificar moléculas exclusivas de la T-ALL. Este estudio, financiado por un proyecto previo del Plan Nacional de I+D+i, demostró que las células que inician la leucemia, llamadas LICs (del inglés Leukemia Initiating Cells) y responsables de las recaídas en los pacientes, expresan un complejo molecular, el pre-TCR, que se expresa transitoriamente durante el desarrollo de los linfocitos T, estando ausente en las células T sanas. Confirmamos que el pre-TCR está implicado en el proceso patogénico y participa en la generación y progresión de la T-ALL, expresándose en más del 50% de las T-ALL analizadas procedentes de pacientes. Además, generamos un anticuerpo monoclonal específico frente a la subunidad invariante pTa del complejo pre-TCR y demostramos el potencial terapéutico de nuestro anticuerpo en ensayos preclínicos de T-ALL, proporcionando la prueba de concepto para el desarrollo de una nueva inmunoterapia dirigida contra la T-ALL refractaria/recidivante, que permita mejorar la supervivencia de los pacientes.

Considerando la disponibilidad exclusiva en nuestro grupo de este anticuerpo monoclonal único en el mundo, cuyo uso terapéutico en el tratamiento de la T-ALL ha sido validado y protegido mediante patente, nuestro proyecto PDC2021-121238-I00 ofrece el marco idóneo para lograr la conversión de nuestros resultados de investigación en un proceso de creación de valor, con potencial innovador y gran impacto social y económico, mediante el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia disponible para ser trasladada a los pacientes. El proyecto contempla la generación de un fármaco ADC que se generará a partir del anticuerpo descrito, con varias etapas en el desarrollo experimental: la modificación del anticuerpo para su uso clínico en humanos mediante un proceso de humanización y la optimización de sus efectos citotóxicos antitumorales mediante su conjugación a agentes citotóxicos (DM1 y MMAE, Figura 1). El resultado de esta investigación será la validación preclínica de un ADC terapéutico, listo para ser validado en un ensayo clínico.

Nuestra propuesta pretende proporcionar la prueba de concepto de un desarrollo científico-técnico de inmunoterapia innovador, único en el mundo, maduro para su comercialización y explotación. Se prevé que el éxito de la estrategia propuesta tenga un importante impacto clínico, económico y social, permitiendo trasladar a la sociedad una terapia eficiente que inhiba la progresión tumoral de la T-ALL, preservando la integridad de las células T normales. La disponibilidad de esta nueva inmunoterapia permitiría erradicar las recaídas y aumentar la esperanza de vida de los pacientes, reduciendo los efectos secundarios del tratamiento y mejorando la calidad de vida.

Investigadores/as Principales del proyecto
María Luisa Toribio

María Luisa Toribio es doctora en biología por la Universidad Complutense de Madrid y Profesora de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-Universidad Autónoma de Madrid, UAM. Madrid). Realizó estancias postdoctorales en el Instituto Pasteur (París, Francia) y el Instituto de Inmunología de Basilea (Suiza) y fue profesora visitante en el Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Institute, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School (Boston, MA). Su investigación se ha centrado en el estudio de los mecanismos responsables del desarrollo del sistema linfohematopoyético humano, contribuyendo a nuestro conocimiento actual sobre el desarrollo fisiológico de los linfocitos T y las vías moleculares asociadas a este proceso cuya desregulación conduce a la aparición de la Leucemia Linfocítica Aguda de células T (T-ALL). Su grupo ha sido pionero en el desarrollo de modelos únicos de generación de T-ALL humana y de modelos preclínicos de inmunoterapia, proporcionando la prueba de concepto para nuevos desarrollos terapéuticos. Su investigación ha sido financiada por varias agencias nacionales e internacionales y varias fundaciones privadas, manteniendo una productiva actividad científica, con publicaciones relevantes en revistas internacionales de alto impacto, colaboraciones nacionales e internacionales, y una extensa actividad formativa.