Las enfermedades neurodegenerativas están relacionadas con la edad y tienen mayor incidencia en poblaciones envejecidas como la europea. Estas enfermedades afectan actualmente a más de nueve millones de europeos y, en muchos casos, conducen a discapacidad o dependencia completa. A pesar de su elevada incidencia, los tratamientos existentes para enfermedades neurodegenerativas son escasos y tratan principalmente los síntomas, en lugar de abordar la causa.

Estas enfermedades se caracterizan por la formación de depósitos amiloides de proteínas en el cerebro. Aunque las proteínas son diferentes en cada trastorno, las propiedades biofísicas de los agregados amiloides son comunes. Los priones son un subtipo de proteínas amiloides con capacidad infectiva, pueden transmitir la conformación amiloide entre células o incluso entre distintos organismos, como en el caso de las vacas locas. Recientemente, se ha observado que los pacientes que viven con infecciones crónicas son además particularmente susceptibles a enfermedades neurodegenerativas.

Nuestra vida está estrechamente ligada a los microorganismos, ya sea a través de una relación parasitaria o simbiótica. Con sus 2 Kg de masa, el microbioma constituye el sistema de órganos difusos más grande del cuerpo humano, metabólicamente más activo que el hígado. Este nos ayuda en la absorción de carbohidratos, proporciona vitaminas esenciales, compite con patógenos, metaboliza y neutraliza carcinógenos y modula la respuesta inmune ayudando a resistir infecciones y enfermedades.

Este proyecto, financiado por la Agencia Estatal de Investigación (AEI), parte de la hipótesis de que la interacción de las proteínas humanas con las estructuras amiloides de los microorganismos podría ser un desencadenante de la formación de este tipo de agregados tóxicos. Esto desvelaría detalles a nivel molecular y una posible vía desencadenante del proceso. En general, coexistir con microorganismos puede exponernos a una fuente constante de priones lo cual puede influir en el desarrollo de las enfermedades.

Los largos períodos que los microorganismos permanecen en el cuerpo, debido a infección crónica o por coexistencia, aumentan la probabilidad de que los priones bacterianos y humanos se encuentren y agreguen. De hecho, está demostrado que la inyección de agregados amiloides bacterianos en el cerebro de ratones es capaz de causar amiloidosis. A pesar de su importancia, todavía hay numerosas preguntas sin resolver sobre cómo los microorganismos influyen en la fisiología y neurobiología humana. ¿Están involucrados solo en la progresión de la enfermedad neurodegenerativa o también en su iniciación? Las proteínas priónicas bacterianas, ¿ejercerían su efecto de manera directa, mediante su interacción con otras proteínas humanas?, ¿o sería indirectamente, induciendo inflamación en los tejidos?

Este proyecto pretende indagar sobre estos aspectos con el objetivo de identificar las moléculas microbianas y los mecanismos que influyen en la agregación de proteínas humanas, y, por ende, en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Se intuye que este conocimiento puede ser empleado en el diseño de nuevas estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento. Con este objetivo el grupo investigador emplea análisis computacionales para identificar y caracterizar priones potenciales en el microbioma del sistema digestivo. Para demostrar esta hipótesis, primero se comprueba que los candidatos seleccionados son capaces de formar estructuras amiloides in vitro. Después se estudia en un tubo de ensayo su capacidad de transmitir la conformación amiloide a proteínas humanas, para finalmente validar su capacidad de generar fenotipos neurodegenerativos en modelos de células neuronales (Figura 1).

Con este proyecto se pretende ayudar en la comprensión de los factores implicados en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas y su relación con los microorganismos. Esto impactará en la sociedad influyendo tanto en la comprensión de las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento de la población, como en las estrategias terapéuticas para tratarlas. Así mismo, también ayudará a entender el microbioma y como el estilo de vida actual afecta a la salud. Además, se pretende incidir en el día a día de las personas, inspirando nuevos hábitos más saludables y desarrollando terapias alternativas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

El impacto económico y social de los resultados que se obtengan con este proyecto puede ser elevado, ya que se estima que las enfermedades neurodegenerativas cuestan a los servicios sanitarios europeos aproximadamente 72.000 millones de euros anuales. Actualmente, el 16% de la población europea tiene más de 65 años, y se espera que esta cifra alcance el 25% para 2030. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades ligadas al envejecimiento de la población. Sin duda, este es un campo prometedor para el diseño de nuevas terapias en el que hay muchos puntos de intervención para alterar la flora microbiana y sus productos, incluyendo sus proteínas amiloides.