La enfermedad cardiovascular, producida por la aterosclerosis, es la primera causa de muerte a nivel mundial. Además, la prevalencia de algunos de los factores de riesgo más importantes, como son la diabetes y la obesidad, no para de crecer a nivel mundial. La aterosclerosis es un proceso inflamatorio en la que participan diferentes tipos celulares (Figura 1): las células endoteliales vasculares, los macrófagos, y las células musculares lisas vasculares. Los macrófagos se infiltran en la pared arterial, atraídos por la activación de las células endoteliales vasculares, y acumulan colesterol, formando las placas de ateroma, que pueden estrechar u obstruir los vasos sanguíneos.

^{Figura 1: Mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el desarrollo de la atherosclerosis. Los cuadrados violetas remarcan los mecanismos en los que la activación de SUCNR1 podría jugar un papel y que se van a estudiar en el proyecto. EC: células endoteliales; VSMC: células musculares lisas vasculares; LDL: lipoproteína de baja densidad; TNFα: factor de necrosis tumoral α; IL6: interleucina 6; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos-1; ICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1; VCAM-1: molécula de adhesión de célula vascular-1; MMP: metaloproteinasa de la matriz; ECM: matriz extracelular.}

En los últimos años ha crecido el interés en la capacidad de señalización de los metabolitos energéticos, es decir, de su capacidad de actuar como hormonas y/o citoquinas y regular, por lo tanto, procesos metabólicos e inmunológicos. Esto ha permitido la identificación de nuevas rutas que pueden ser de gran ayuda a la hora de identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades como la diabetes, la obesidad, y sus trastornos asociados. En este contexto, el succinato es uno de los metabolitos que mayor interés está despertando por las capacidades que tiene de actuar como molécula de señalización dentro y fuera de la célula, a través de su receptor SUCNR1.

El grupo Diamet ha sido pionero en el estudio del succinato en el contexto de las enfermedades metabólicas. Históricamente asociado a patologías inflamatorias, este grupo ha demostrado que los niveles circulantes de este metabolito son un excelente biomarcador de disfunción metabólica que tiene además capacidades predictivas en el contexto de la diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Además, los estudios de los investigadores han supuesto un cambio de paradigma sobre las funciones del succinato como regulador del sistema inmune. Si bien la mayoría de estudios atribuían al succinato un papel estimulador de la inflamación, el grupo Diamet demostró en el 2019 que el succinato y su receptor SUCNR1 son elementos fundamentales para que se produzca además la resolución de la misma, proceso que ha sido confirmado posteriormente por otros grupos de investigación. Esto significa que el succinato actúa de manera dual durante todo el proceso inflamatorio, favoreciendo el inicio de la inflamación (a través de los macrófagos conocidos como tipo M1), pero también facilitando un ambiente anti-inflamatorio y reparador (estimulando los macrófagos de tipo M2) al final del proceso. La investigación también ha demostrado que, en los individuos obesos, la función anti-inflamatoria del succinato no funciona correctamente a pesar de que presentan niveles elevados de succinato. Los investigadores creen que esta disfunción podría ser una de las causas de la inflamación crónica de bajo grado característica de los individuos con obesidad, ya que no son capaces de frenar y resolver esta inflamación. Se desconoce, no obstante, la función del succinato y su receptor SUCNR1 en otros procesos patológicos donde se sabe que los macrófagos juegan un papel fundamental. Este es el caso de las células espumosas, macrófagos con un almacenamiento excesivo de lípidos y que constituyen un factor determinante en las lesiones iniciales de la aterosclerosis.

En este proyecto, financiado por la Agencia Estatal de Investigación (AEI), los investigadores se centrarán en estudiar el papel del succinato y su receptor SUCNR1 en el desarrollo de la aterosclerosis. Se trata de un proyecto integrador, que combina estudios preclínicos con ratones genéticamente modificados, experimentos in vitro con los diferentes tipos celulares implicados en el desarrollo de la aterosclerosis, y estudios clínicos en sujetos con diversos grados de ateroesclerosis. Plantearán un diseño experimental traslacional que les permita entender el papel que juega el eje succinato/SUCNR1 en la inflamación crónica presente en el proceso aterosclerótico.

Con esta investigación se pretende obtener nuevas claves de los mecanismos implicados en el desarrollo de la aterosclerosis que permita diseñar terapias farmacológicas efectivas para las enfermedades cardiovasculares.