Proyecto I+D+i: Nuevas intervenciones terapéuticas multidominio para retrasar la fragilidad y la discapacidad. Identificación de mecanismos moleculares con relevancia traslacional

Con el envejecimiento de la población mundial, la investigación biomédica sobre la fragilidad ha crecido sustancialmente. La fragilidad es un síndrome geriátrico que pone al adulto mayor en riesgo de discapacidad, hospitalización y muerte. Retrasarla o incluso revertirla es clave para un envejecimiento saludable.

La susceptibilidad de los mayores a la fragilidad se explica por el desequilibrio que se produce, a medida que envejecemos, entre la acumulación de daño a nivel celular y la eficacia de los mecanismos de reparación. La función de nuestras mitocondrias, unos orgánulos implicados en la producción de energía en nuestras células, disminuye con la edad en múltiples tejidos, especialmente en aquellos con alta demanda de energía, como el músculo esquelético. Esta disfunción mitocondrial podría tener una relación causal con la sensación de agotamiento que experimentamos cuando envejecemos y que se considera uno de los correlatos clínicos más tempranos de la fragilidad. También puede tener una relación con la pérdida de masa muscular y la reducción en la velocidad de la marcha características del adulto mayor frágil. Por ese motivo, tanto para la prevención como para el tratamiento de la fragilidad, el estudio del metabolismo energético y la función mitocondrial son dos elementos clave.

El objetivo de nuestro proyecto es determinar la implicación de la disfunción mitocondrial en la aparición y progresión del deterioro funcional asociado a la fragilidad. Para ello planteamos en dos estudios preclínicos y un estudio clínico, tres intervenciones orientadas a mejorar la función mitocondrial durante el envejecimiento.

Figura 1. Tres abordajes del proyecto MITOFRAIL al problema de la fragilidad en mayores.

Figura 1. Tres abordajes del proyecto MITOFRAIL al problema de la fragilidad en mayores.

La primera intervención consiste en la potenciación de la defensa antioxidante endógena en animales viejos, a través del aumento en la actividad de una proteína implicada en la reducción de las agresiones oxidativas, la Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Las mitocondrias se consideran como las principales fuentes de oxidantes y, al mismo tiempo, sus principales dianas. A través de esta intervención estamos siendo capaces de reducir la oxidación asociada al envejecimiento en distintos tejidos. Esta prevención de la oxidación se acompaña de un mantenimiento del contenido mitocondrial lo que tiene implicaciones desde el punto de vista metabólico y funcional.

A nivel metabólico hemos encontrado que la potenciación de la defensa antioxidante endógena supone una mayor utilización de las grasas, frente a los carbohidratos, como fuente de energía. Desde un punto de vista funcional, el aumento de los niveles de G6PD implica un mantenimiento en la actividad física espontánea de los animales a medida que estos envejecen y, lo que es más importante, una reducción muy significativa de la fragilidad a distintas edades, lo que supone una garantía para un envejecimiento saludable. Comprender la función de G6PD en la fragilidad tiene importancia en el ámbito clínico ya que la deficiencia de esta proteína es la enzimopatía más común en humanos y afecta a más de cuatrocientos millones de personas en el mundo.

El estímulo más potente para elevar el contenido de mitocondrias en el músculo esquelético es el ejercicio físico. En nuestra segunda intervención, a través de un estudio clínico con adultos mayores frágiles, nos planteamos determinar la eficacia de la combinación de ejercicio físico personalizado con una suplementación de proteínas y vitaminas en la reversión de la fragilidad. Un grave problema de la población europea es la desnutrición proteica en las personas mayores de 65 años. Los datos recientes sugieren que la baja calidad muscular en los ancianos frágiles se caracteriza por un transporte deficiente de aminoácidos a través de la membrana de las células musculares, lo que se conoce como "resistencia anabólica". Abordaremos la reversión de esta “resistencia anabólica” buscando el efecto sinérgico del ejercicio en combinación con un suplemento proteico de alto valor biológico sobre la masa muscular y, lo que es más importante, la función muscular.

Figura 2. Mitocondrias en músculo esquelético.
Figura 2. Mitocondrias en músculo esquelético.

Por último, en nuestro tercer objetivo nos planteamos estudiar la importancia del microbioma intestinal en la fragilidad. Investigaciones muy recientes muestran que la urolitina A, un importante metabolito microbiano derivado de un polifenol (el ácido elágico) muy abundante en la granada, es capaz de reducir la acumulación de mitocondrias alteradas en animales viejos. Nuestra intención es determinar si, a través de la suplementación con extracto de granada en animales viejos, somos capaces de retrasar la fragilidad e identificar los mecanismos moleculares implicados en los potenciales efectos beneficiosos.

En España hay 9 millones de personas mayores de 65 años. Un 20% informan que dependen de los cuidadores para realizar las tareas básicas de la vida diaria como comer o asearse. Esto supone que en nuestro país hay cerca de 2 millones de adultos mayores con algún grado de dependencia. Se ha calculado que el costo de la dependencia en España es de 18.000 millones de euros al año. En Europa el 3,0% del producto interior bruto se asigna a la asistencia a la discapacidad. Nuestro proyecto de investigación, a través de la búsqueda de intervenciones para prevenir o retrasar la fragilidad, aborda uno de los principales problemas de la geriatría y la gerontología actual, la prevención de la pérdida de funcionalidad y su transición a la discapacidad en adultos mayores.

Investigador/a principal - Acerca del autor/a
Mari Carmen Gómez Cabrera

Mari Carmen Gómez Cabrera es catedrática de Fisiología en la Universidad de Valencia, miembro del Instituto de Investigación Sanitaria, INCLIVA, y forma parte del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable. Dirige el grupo de investigación en Ejercicio, Nutrición y Estilo de Vida Saludable y su investigación se ha centrado en el estudio de la biología redox en el músculo esquelético durante el ejercicio físico y, más recientemente, en el envejecimiento saludable, la fragilidad y la sarcopenia. Ha publicado más de 100 artículos en revistas internacionales y ha participado en proyectos de investigación tanto a nivel nacional como europeo. Ha realizado cinco estancias en centros extranjeros y es editora de la prestigiosa revista “Redox Biology”. carmen.gomez@uv.es

José Viña Ribes

José Viña Ribes es catedrático de Fisiología de la Universidad de Valencia. Es director de la Línea de Investigación en Metabolismo y Daño Orgánico - Envejecimiento y Enfermedades Asociadas de la Fundación INCLIVA. Es IP del grupo G21 y director del Programa de Mecanismos Causales y Modificadores de la Fragilidad del CIBERFES del Instituto de Salud Carlos III. Ha participado como investigador principal en más de 30 proyectos nacionales y ha formado parte de numerosos proyectos europeos. Lleva más de 30 años estudiando el envejecimiento desde distintos puntos de vista: la nutrición, enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, la longevidad y más recientemente la fragilidad asociada a la edad, así como el envejecimiento saludable. Ha sido presidente de la Sociedad Europea de radicales libres, y en la actualidad es presidente de la Sociedad Internacional de radicales libres. Ha recibido importantes premios tanto nacionales como internacionales: premio Onda Cero a las Ciencias, la medalla Albert Struyvenberg de la European Society for Clinical Investigation, premio Danone, entre otros. Jose.vina@uv.es